代謝組學(xué)作為繼基因組學(xué)、蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄組學(xué)后的新興“組學(xué)”，自從在2000年代謝組學(xué)被提出及其研究方法完善后，該技術(shù)在疾病的早期診斷與發(fā)病機理研究中被廣泛應(yīng)用。尤其是近幾年來代謝重編程在癌細(xì)胞研究的優(yōu)勢突顯出來被廣泛應(yīng)用，推動了整個腫瘤領(lǐng)域研究的發(fā)展。
下面把采訪上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院陳文連博士的內(nèi)容分享給大家。
問：陳博士，您好。很高興您能接受我們的采訪。我們都知道代謝組學(xué)是繼基因組學(xué)、蛋白質(zhì)學(xué)轉(zhuǎn)錄組學(xué)后出現(xiàn)的新興“組學(xué)”，尤其是近幾年代謝組學(xué)得到迅速發(fā)展。在2017年代謝組學(xué)領(lǐng)域有哪些重大的發(fā)展，您能跟我們分享一下嗎？
陳博士：我們知道，自從上世紀(jì)50年代分子生物學(xué)研究廣泛興起并在解釋疾病的發(fā)生發(fā)展中取得了很大成功之后，代謝重編程長期以來被認(rèn)為僅僅是疾病發(fā)生和發(fā)展的結(jié)果。2000年以后，隨著代謝組學(xué)概念的提出、研究方法的完善、以及該技術(shù)在疾病的早期/無創(chuàng)診斷與發(fā)病機理研究中的廣泛應(yīng)用，讓我們重新認(rèn)識到代謝重編程在疾病發(fā)生發(fā)展中也同樣起著非常重要的作用。當(dāng)前，將代謝組學(xué)、13C標(biāo)記代謝物的代謝流分析與分子生物學(xué)研究結(jié)合，已成為推進(jìn)疾病代謝研究進(jìn)展的一個重要手段。
2017年以來，代謝組學(xué)領(lǐng)域有以下重大進(jìn)展：
（1）在表型組學(xué)（Phenomics）研究中發(fā)揮重要作用。表型組為研究某一生物或細(xì)胞除了基因組以外的“所有組學(xué)”的集合。我們知道，細(xì)胞的生命活動由核酸、蛋白質(zhì)和小分子代謝物來共同承擔(dān)，上游大分子（核酸、蛋白質(zhì)等）通過調(diào)控代謝網(wǎng)絡(luò)的變化來執(zhí)行其生物學(xué)功能。所以，代謝組提供的是生物學(xué)的終端信息。
?。?）微生物代謝組的檢測分析取得重要進(jìn)展。腸道微生物在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用受到越來越大的重視。目前的研究集中在通過16SrRNA測序來解析腸道菌群的種類信息上。尚不清楚的是，疾病狀態(tài)下腸道菌群種類的改變會導(dǎo)致什么樣的功能變化。檢測分析腸道微生物產(chǎn)生的小分子代謝物，可對其功能變化進(jìn)行評估。我們課題組近期發(fā)展了一套基于氣相色譜-飛行時間質(zhì)譜的微生物代謝組檢測分析方法，可同時檢測145個腸道微生物代謝物以及腸道微生物-宿主共代謝物。這為理解腸道微生物如何調(diào)整自身的代謝來影響宿主健康提供了一個非常有效的技術(shù)研究手段。
問：代謝組學(xué)在腫瘤方面的運用被大家廣泛認(rèn)可，尤其在腫瘤的新型預(yù)后標(biāo)志物與新的治療靶點發(fā)現(xiàn)上具有無法比擬的優(yōu)勢，那么代謝組學(xué)在腫瘤領(lǐng)域具體有哪些研究呢？其優(yōu)勢具體是什么呢？
陳博士：腫瘤的產(chǎn)生，涉及突變的癌驅(qū)動基因表達(dá)出功能失常的蛋白，然后激活關(guān)鍵代謝通路，啟動腫瘤發(fā)生。近幾年來，代謝組學(xué)在腫瘤代謝的基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化研究中發(fā)揮了重要的作用。
?。?）應(yīng)用代謝組學(xué)方法，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的新型能源物質(zhì)和新的能量代謝通路，為腫瘤的抗代謝治療提供了新的靶點。我們開展的白血病代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，骨髓微環(huán)境中的白血病細(xì)胞在葡萄糖不足時，可激活果糖代謝通路、轉(zhuǎn)向利用血液系統(tǒng)中的第二大血糖——果糖。我們因此發(fā)現(xiàn)果糖代謝通路是白血病治療的新型潛在靶點。另外，美國德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心開展的肺癌代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，長期以來被認(rèn)為是代謝廢物的乳酸，也可作為癌細(xì)胞的重要能源物質(zhì)，促進(jìn)肺癌進(jìn)展。
（2）應(yīng)用代謝組學(xué)方法，研究癌驅(qū)動基因促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的代謝機制，從而為伴有特定基因突變的腫瘤患者提供新的治療思路。美國FredHutchinson癌癥研究中心通過代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，大家熟悉的癌基因Myc通過活化脂類合成代謝來促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。抑制脂類合成通路的活性，可明顯遏制Myc驅(qū)動的腫瘤生長。
問：代謝的重編程是癌細(xì)胞的基本特征之一，并且癌細(xì)胞有特殊的糖代謝（Warburg效應(yīng)）。我們知道您在腫瘤的糖代謝重編程領(lǐng)域有深入的研究，您能向我們簡單介紹一下癌細(xì)胞糖代謝重編制的作用及分子調(diào)控機制嗎？這種作用機制將被怎樣使用到腫瘤臨床治療中呢？
陳博士：癌細(xì)胞因為具有快速增殖、浸潤轉(zhuǎn)移等惡性特征，因此對能量和原料代謝物的需求非常巨大。這種情況下，癌細(xì)胞通過激活葡萄糖代謝通路來獲取足量的能量和原料代謝物。近些年的研究揭示了癌細(xì)胞上調(diào)糖代謝通路活性的若干分子機制。
?。?）發(fā)現(xiàn)癌驅(qū)動基因調(diào)控糖轉(zhuǎn)運子和糖代謝酶基因的表達(dá)。例如，致癌的K-RAS基因突變可上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運子GLUT1和糖酵解代謝基因HK1/HK2表達(dá)。此外，癌基因Myc可上調(diào)GLUT1和HK1的表達(dá)。
?。?）癌細(xì)胞中異常激活的信號通路對糖代謝的調(diào)控。例如，PI3K/AKT/mTOR信號通路可促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運子GLUT1的表達(dá)及其膜定位，從而上調(diào)癌細(xì)胞的葡萄糖攝取能力。
?。?）腫瘤微環(huán)境中的缺氧應(yīng)激可上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運子GLUT1和GLUT3表達(dá)，進(jìn)而激活葡萄糖代謝通路。
由于糖代謝重編程是各種致癌信號共同作用的下游關(guān)鍵代謝通路，因此，靶向癌細(xì)胞的糖代謝可遏制各種致癌信號驅(qū)動的腫瘤惡性進(jìn)展。目前，一系列糖代謝抑制劑，包括2-脫氧葡萄糖、AZD-3965和CPI-613等，已經(jīng)應(yīng)用于腫瘤治療的臨床試驗中。已取得的臨床試驗結(jié)果證實，糖代謝抑制劑可明顯增強化療/放療的療效。
問：我們知道您一直致力于成人急性髓細(xì)胞白血病的代謝組學(xué)及糖代謝重編程的基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化研究，您有哪些故事和心路歷程可以和我們分享一下嗎？
陳博士：我的個人體會，從事代謝組學(xué)與關(guān)鍵代謝通路的研究工作、并期望取得較為顯著的研究成果，不僅需要各個研究單位之間的緊密合作，而且需要研究者本人付出極大的努力來加強多個學(xué)科的知識學(xué)習(xí)，以掌握多學(xué)科交叉的分析方法、推動項目。
舉例來說：
?。?）多中心臨床大樣本標(biāo)本的采集，涉及研究所與臨床科室、本醫(yī)院與外地合作醫(yī)院的關(guān)系協(xié)調(diào)，以確保標(biāo)本采集程序和標(biāo)本保存方式的一致性，嚴(yán)格控制各種非疾病因素對標(biāo)本代謝物組成/含量的影響。
（2）研究者需要強化對入選疾病的臨床知識學(xué)習(xí)，熟悉入選疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療方案、臨床上公認(rèn)的預(yù)后因子、療效與預(yù)后評價指標(biāo)等，并一一記錄各個患者的這些臨床參數(shù)和預(yù)后隨訪資料。
（3）研究者需要加強臨床統(tǒng)計學(xué)與生物信息學(xué)的學(xué)習(xí)，培養(yǎng)復(fù)雜數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析能力，以實現(xiàn)從代謝組學(xué)大數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)影響患者預(yù)后的關(guān)鍵代謝通路和代謝物標(biāo)志物。
?。?）研究者需要加強基礎(chǔ)研究能力的培養(yǎng)，設(shè)計科學(xué)合理的實驗，揭示患者中異常活化的代謝通路的生物學(xué)功能，并在相應(yīng)的動物模型中證實抑制該代謝通路的體內(nèi)抗癌效果。
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