代謝改變是癌癥的一個重要特征，腫瘤細胞通過上調(diào)糖酵解途徑產(chǎn)生更多重要的中間代謝物，用于合成腫瘤細胞快速增殖所需的多種生物大分子。此外，研究發(fā)現(xiàn)糖酵解通路的激活也能保護腫瘤細胞逃避DNA損傷信號引發(fā)的細胞死亡，然而具體機制仍未闡明。
2月6日，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院細胞與分子生物學(xué)實驗室在《自然·通訊》（NatureCommunications）雜志在線發(fā)表題為《乙?；{(diào)控的PFKFB3胞漿定位轉(zhuǎn)換促進糖酵解并保護細胞免于順鉑化療誘導(dǎo)的凋亡》的科研論文。該論文報道了代謝酶PFKFB3的乙?；揎棇μ墙徒夂湍[瘤化療敏感性的重要調(diào)控作用。
6-磷酸果糖激酶-2/2,6-二磷酸果糖磷酸酶3（PFKFB3）催化代謝小分子果糖-2,6-二磷酸（F2,6BP）的合成和水解，后者是糖酵解通路的強效激活劑。在PFKFB蛋白家族的4個成員中，PFKFB3是唯一一種定位在細胞核內(nèi)的蛋白，然而其原因并不清楚。
該研究發(fā)現(xiàn)引發(fā)DNA損傷的化療藥物順鉑能促進糖酵解水平，而該過程可被PFKFB3基因敲除所抑制。對具體機制的研究表明PFKFB3蛋白第472位賴氨酸殘基（K472）可被乙酰化修飾，該修飾使PFKFB3的核定位信號失活，促使PFKFB3在細胞漿中的滯留。而定位于細胞漿中的PFKFB3更易于被激酶AMPK磷酸化，導(dǎo)致PFKFB3的激活并且促進糖酵解，從而保護細胞免于凋亡。此外，多種引發(fā)DNA損傷的條件如順鉑處理可顯著提高PFKFB3的K472位點乙酰化水平，表明DNA損傷是誘導(dǎo)該過程的關(guān)鍵生理信號。在這些研究的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用小分子化合物抑制PFKFB3可以顯著增強順鉑對裸鼠移植瘤生長的抑制作用。
該研究不僅揭示了代謝調(diào)節(jié)酶PFKFB3的活性受乙酰化修飾調(diào)控的新機制，也提示通過靶向抑制PFKFB3而提高順鉑等化療藥物的敏感性有可能成為臨床上一個新的治療策略。
論文的通訊作者為復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院和附屬上海市第五人民醫(yī)院雙聘PI袁海心青年研究員，第一作者為復(fù)旦大學(xué)博士研究生李甫隆。該研究受到了國家科技重大專項和國家自然科學(xué)基金經(jīng)費的支持。
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