近日，普渡大學(xué)陶緯國(guó)（W.AndyTao）教授團(tuán)隊(duì)在癌癥的液體活檢領(lǐng)域做出了「突破性貢獻(xiàn)」，他們通過(guò)分析血液中囊泡（extracellularvesicles，EVs；包括近幾年頗受業(yè)界關(guān)注的外泌體在內(nèi)）內(nèi)的磷酸化蛋白，實(shí)現(xiàn)了檢測(cè)癌癥的目的。本月初，著名期刊《美國(guó)科學(xué)院院報(bào)》刊登了陶教授團(tuán)隊(duì)的這一重要研究成果，研究的第一作者是來(lái)自寶島臺(tái)灣的I-HsuanChen。
讓奇點(diǎn)糕感到意外的是，中科院上海植物逆境生物學(xué)研究中心主任，普渡大學(xué)杰出教授，著名植物生物學(xué)家朱健康教授也是本研究的通訊作者之一。朱健康教授參與了本研究的設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)分析。
一說(shuō)起液體活檢，大多數(shù)人第一個(gè)想到的是循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）檢測(cè)。就在20天前，癌癥早篩公司GRAIL終于拿到了巨額B輪融資中的9億美元，在業(yè)界引起極大的轟動(dòng)。估計(jì)2017年國(guó)內(nèi)從事ctDNA檢測(cè)的公司的估值又要暴漲了。
基于ctDNA的液體活檢已經(jīng)很牛了，磷酸化蛋白檢測(cè)又是啥？它憑什么重要？
蛋白的磷酸化是生命活動(dòng)中非常重要的一個(gè)環(huán)節(jié)，細(xì)胞的生長(zhǎng)、分裂和死亡都多多少少和它有關(guān)。簡(jiǎn)單說(shuō)，磷酸化就是控制蛋白的開(kāi)關(guān)，給特定的蛋白加個(gè)磷酸基團(tuán)，蛋白就被活化了，能工作了；相對(duì)應(yīng)的去磷酸化，就是把加在蛋白上的磷酸集團(tuán)去掉，讓蛋白失活。在這一開(kāi)一關(guān)之間，決定了細(xì)胞的很多生命活動(dòng)是不是進(jìn)行，以及往哪兒進(jìn)行。
對(duì)于癌癥而言，如果那個(gè)控制細(xì)胞生長(zhǎng)的蛋白被大量磷酸化了，細(xì)胞就開(kāi)啟瘋長(zhǎng)模式，癌癥就發(fā)生了。所以現(xiàn)在有很多藥物是抑制關(guān)鍵蛋白磷酸化的，例如經(jīng)常掛在醫(yī)生嘴邊的易瑞沙、特羅凱和AZD9291等。
因此，通過(guò)檢測(cè)身體蛋白磷酸化狀態(tài)來(lái)檢測(cè)癌癥，看上去是靠譜的，但是據(jù)普渡大學(xué)報(bào)道，截止陶教授的這篇論文發(fā)表前，學(xué)界都認(rèn)為通過(guò)血液檢測(cè)磷酸化蛋白是不太現(xiàn)實(shí)的，原因是肝臟在源源不斷的往血液中釋放磷酸酶，已經(jīng)磷酸化的蛋白到了血液，它的磷酸都被搞掉了，沒(méi)辦法檢測(cè)了。
為了解決這個(gè)問(wèn)題，陶教授團(tuán)隊(duì)將目光盯在了近幾年非常熱的囊泡上。這些囊泡都是從不同的細(xì)胞上分離出來(lái)的小泡泡，它們攜帶著母細(xì)胞的DNA、RNA和蛋白質(zhì)等信息，通過(guò)分析小泡泡可以直接獲得母細(xì)胞的基本信息。由于血液中散布的囊泡有一層膜保護(hù)，因此它們非常穩(wěn)定，基本不受外界環(huán)境的干擾。所以陶教授認(rèn)為，囊泡里面的磷酸化蛋白也不會(huì)受到血液中去磷酸化酶的干擾。
于是陶教授團(tuán)隊(duì)從IndianaBiobank收集了保存了5年（有研究表明30年「陳釀」的血樣里的外泌體還可以用于分析研究）的30個(gè)乳腺癌患者血樣，和6個(gè)健康人的血樣。他們分離出血液里面的微囊泡和外泌體，利用質(zhì)譜分析蛋白磷酸化狀況。最終他們累計(jì)找到了近10000個(gè)磷酸化的蛋白，其中有144個(gè)磷酸化蛋白在乳腺癌患者血樣囊泡中的量顯著高于健康人。
顯然，陶教授團(tuán)隊(duì)的初步研究表明，囊泡里的磷酸化蛋白具有作為癌癥標(biāo)志物的潛力，「這個(gè)研究肯定是一個(gè)突破，說(shuō)明用囊泡中的磷酸化蛋白檢測(cè)癌癥是可行的?！?/p>
普渡大學(xué)癌癥研究中心主任TimothyRatliff說(shuō)，這項(xiàng)研究結(jié)果有望用于癌癥的早期檢測(cè)和療效及復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)，「所有的癌細(xì)胞都會(huì)分泌微囊泡和外泌體，所以這個(gè)檢測(cè)方法具有普遍適用性，只不過(guò)在不同的癌癥類(lèi)型中，磷酸化蛋白的類(lèi)型可能有所不同。」這件事情也是陶教授團(tuán)隊(duì)目前在研究的。此外，陶教授和AntonB.Iliuk聯(lián)合創(chuàng)辦的公司TymoraAnalyticalOperations也在開(kāi)發(fā)適合臨床使用的更簡(jiǎn)單的檢測(cè)方法。
近年來(lái)，外泌體領(lǐng)域的研究頗受關(guān)注，而且轉(zhuǎn)化極快。例如CodiakBioSciences公司。2015年6月，Codiak的科學(xué)創(chuàng)始人、安德森癌癥中心癌生物學(xué)主任RaghuKalluri在《自然》上刊文稱(2)，胰腺癌癌細(xì)胞外泌體中包含的一種蛋白有可能可以作為一種非侵入性診斷和篩查處于適合手術(shù)治療階段的早期胰腺癌。5個(gè)月之后，Codiak獲得8000萬(wàn)美元啟動(dòng)資金，宣布成立。業(yè)界對(duì)外泌體寄予的厚望可見(jiàn)一斑。
與傳統(tǒng)的組織活檢相比，ctDNA和CTC（循環(huán)腫瘤細(xì)胞）檢測(cè)是無(wú)創(chuàng)檢測(cè)，患者接受度更高，可以很好的解決腫瘤的異質(zhì)性問(wèn)題，還可以動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。但是它們面臨的問(wèn)題是在血液里含量太少，難以獲??；外泌體在血液中是相當(dāng)豐富。這一點(diǎn)尤其是體現(xiàn)在癌癥的早期，血液中幾乎沒(méi)有ctDNA和CTCs，但是腫瘤不管任何時(shí)候都在分泌外泌體等囊泡。這給癌癥的早期篩查帶來(lái)了極大的想象空間。
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