生命科學(xué)聯(lián)合中心、北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究所尹玉新教授課題組最近取得研究突破，首次鑒定出抗癌基因PTEN家族的新亞型蛋白PTENβ。PTENβ定位于核仁,參與調(diào)控rDNA轉(zhuǎn)錄和核糖體生成，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。該研究成果于2017年3月23日在線發(fā)表于NatureCommunications，論文題目為“PTENβisanalternativelytranslatedisoformofPTENthatregulatesrDNAtranscription”。北京大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究所“優(yōu)博培育計(jì)劃”梁會(huì)博士與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院陳西博士為該論文的共同第一作者。
PTEN家族亞型蛋白生物功能示意圖
PTEN是最強(qiáng)大的抗癌基因之一，在多數(shù)人類腫瘤中PTEN基因突變率超過50%，突變種類達(dá)2700種。PTEN缺失或低表達(dá)的小鼠在多個(gè)組織發(fā)生腫瘤，表明PTEN在腫瘤發(fā)生過程中發(fā)揮非常重要的作用。PTEN蛋白為脂質(zhì)和蛋白質(zhì)雙重磷酸酶，傳統(tǒng)認(rèn)為PTEN磷酸酶在細(xì)胞漿通過拮抗PI3K/AKT通路影響腫瘤細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)。
2007年尹玉新團(tuán)隊(duì)在Cell首次報(bào)道PTEN可以入核以維持染色體結(jié)構(gòu)和功能的完整性，失去PTEN會(huì)導(dǎo)致染色體分裂異常和紊亂,從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。PTEN基因除了具有重要的抗癌作用，還廣泛的參與胚胎發(fā)育、細(xì)胞遷移、物質(zhì)代謝、神經(jīng)元活動(dòng)、干細(xì)胞分化等生物學(xué)過程，然而，其功能多樣性的基礎(chǔ)仍不明了。
2014年尹玉新課題組首次在CellMetabolism報(bào)道了真核生物新的蛋白編碼機(jī)制，即真核細(xì)胞可以選用非AUG作為啟動(dòng)子編碼蛋白，因此單一基因序列可以啟動(dòng)不同編碼子編碼合成多個(gè)異構(gòu)蛋白。他們由此發(fā)現(xiàn)PTEN基因可利用新型啟動(dòng)子CUG編碼合成新亞型PTENα蛋白，進(jìn)一步證實(shí)其定位于線粒體、參與調(diào)控細(xì)胞能量代謝過程。該工作首次闡明了真核生物可以通過不同密碼子翻譯起始合成不同蛋白質(zhì)亞型，從而大大增加了潛在蛋白質(zhì)家族的數(shù)量和構(gòu)成，揭示了基因多功能的分子機(jī)制和生物多樣性的基礎(chǔ)。
他們最新研究發(fā)現(xiàn)，PTEN基因可利用新機(jī)制編碼另一重要亞型蛋白，并將其命名為PTENβ。PTEN家族PTEN、PTENα及PTENβ由相同mRNA上的不同翻譯起始點(diǎn)翻譯而成。PTENβ蛋白由PTENmRNA5’UTR內(nèi)AUU密碼子起始翻譯，較PTENN端延伸146個(gè)氨基酸,其表達(dá)依賴于翻譯起始點(diǎn)AUU下游形成發(fā)卡結(jié)構(gòu)的回文序列的調(diào)節(jié)。
研究顯示，由N端六個(gè)連續(xù)的精氨酸組成的核仁定位信號(hào)使PTENβ蛋白特異性的定位于核仁，與核仁素nucleolin結(jié)合并調(diào)節(jié)其磷酸化水平，進(jìn)而調(diào)控rDNA轉(zhuǎn)錄和核糖體生成，抑制細(xì)胞增殖。PTEN家族新亞型蛋白PTENβ的鑒定揭示了PTEN功能多樣性的基礎(chǔ)，并為PTEN基因調(diào)控核糖體生成過程提供了直接證據(jù)，為腫瘤研究開創(chuàng)新的局面。
尹玉新教授的研究得到國(guó)家重大科學(xué)研究計(jì)劃（973）、國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、北京市自然科學(xué)基金重大項(xiàng)目和生命科學(xué)聯(lián)合中心的支持。
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